Regulação da respiração

O controle da respiração é um processo involuntário e essencial para a manutenção das concentrações adequadas de O₂, CO₂ e H⁺ nos fluidos corporais. Ele ajusta, de forma contínua, a frequência e a profundidade da ventilação pulmonar conforme as necessidades metabólicas do organismo. Essa regulação depende da integração entre mecanismos neurais e químicos, que garantem a homeostase dos gases sanguíneos e do pH. De forma geral, o sistema funciona como um circuito de controle: sensores (quimiorreceptores e receptores pulmonares) informam o estado do organismo, centros no tronco encefálico integram essas informações e geram o ritmo, e os músculos respiratórios executam a resposta, que por sua vez modifica o que os sensores detectam.

Centros de controle neuronal (tronco encefálico). A atividade rítmica respiratória resulta do disparo periódico de impulsos nervosos enviados aos músculos respiratórios, especialmente o diafragma, pelo nervo frênico, e os intercostais, pelos nervos intercostais. Diferentemente do coração, os músculos respiratórios são músculos esqueléticos e não têm ritmo próprio: se a ligação com o tronco encefálico for interrompida, como numa lesão da medula espinal cervical alta, a respiração cessa. O controle automático desse ritmo é realizado por grupos de neurônios localizados na medula oblonga (bulbo) e na ponte, que em conjunto formam o centro respiratório.

Grupo Respiratório Dorsal (DRG). Localizado na porção dorsal da medula oblonga, junto ao núcleo do trato solitário, contém principalmente neurônios inspiratórios. É o principal ponto de chegada das informações sensoriais que modulam a respiração: recebe, pelos nervos vago e glossofaríngeo, os sinais dos quimiorreceptores periféricos e dos receptores pulmonares. Integra essas informações e envia impulsos que promovem a contração do diafragma, iniciando a inspiração.

Grupo Respiratório Ventral (VRG). Situado na porção ventrolateral da medula oblonga, contém neurônios inspiratórios e expiratórios. Em uma de suas regiões fica o complexo pré-Bötzinger, um pequeno grupo de neurônios que disparam ritmicamente por si sós e que hoje é considerado o principal gerador do ritmo respiratório. Assim, o VRG está ativo em todos os ciclos, mesmo na respiração tranquila. Seus neurônios expiratórios, que comandam os músculos abdominais e os intercostais internos, é que são recrutados principalmente na expiração ativa, como no exercício e, no equino, também em repouso. O VRG comanda ainda os músculos da faringe e da laringe, que mantêm as vias aéreas superiores abertas durante a inspiração.

Grupo respiratório pontino (centro pneumotáxico). Localizado na região rostral da ponte, limita a duração da inspiração, controlando o desligamento dos neurônios inspiratórios. Dessa forma, influencia a frequência respiratória: quando sua atividade é forte, as inspirações são curtas e a frequência aumenta. Ele não é necessário para que o ritmo exista, mas o torna mais regular e suave.

Centro apnêustico. Descrito na região caudal da ponte, tenderia a prolongar a inspiração. Sua existência como centro definido é hoje discutida. Ele foi proposto a partir de experimentos em que, após a remoção da influência pneumotáxica e a secção dos nervos vagos, o animal passava a fazer inspirações longas e sustentadas, chamadas apneuses. O fenômeno é real, mas não se identificou um grupo de neurônios específico responsável por ele, e a maioria dos autores atuais não o considera um centro independente.

Controle químico. A ventilação pulmonar é ajustada constantemente em resposta às variações na pressão parcial de CO₂ (PCO₂), pressão parcial de O₂ (PO₂) e concentração de íons H⁺. Entre esses fatores, CO₂ e H⁺ são os principais reguladores da atividade respiratória, pois pequenas alterações em suas concentrações provocam mudanças significativas na ventilação. Um aumento de poucos mmHg na PaCO₂ já é suficiente para elevar a ventilação de forma marcante. O O₂, ao contrário, só passa a ter efeito importante quando sua pressão parcial cai bastante. Em condições normais, portanto, é a PaCO₂ que define, ciclo a ciclo, o quanto o animal ventila. Isso faz sentido: como a ventilação alveolar determina diretamente a PaCO₂, controlar o CO₂ é a forma mais precisa de manter a ventilação ajustada ao metabolismo.

Quimiorreceptores centrais (CO₂ e H⁺). Localizados na superfície ventral da medula oblonga e em outras regiões do tronco encefálico, os quimiorreceptores centrais são responsáveis pela maior parte da resposta ventilatória ao CO₂ e pela regulação minuto a minuto da respiração. Esses receptores respondem às variações na concentração de H⁺ no líquido que os banha, o líquido intersticial cerebral, em equilíbrio com o líquido cerebrospinal (LCS). A barreira hematoencefálica é pouco permeável aos íons H⁺ e HCO₃⁻, mas o CO₂ a atravessa livremente. O CO₂ arterial difunde-se para o LCS e reage com a água, formando ácido carbônico, que se dissocia em H⁺ e HCO₃⁻. O aumento de H⁺ estimula os quimiorreceptores, que enviam impulsos aos centros respiratórios, aumentando a ventilação e promovendo a eliminação de CO₂. Como o LCS tem muito menos proteínas que o sangue, sua capacidade de tamponamento é pequena, e uma mesma variação de CO₂ altera mais o pH do LCS do que o do sangue. Isso torna esses receptores muito sensíveis ao CO₂. Uma consequência dessa barreira é que os quimiorreceptores centrais respondem pouco às alterações de H⁺ de origem metabólica no sangue. Numa acidose metabólica, como na diarreia grave de bezerros ou na cetoacidose diabética, o H⁺ do sangue demora a chegar ao LCS, e o aumento inicial da ventilação depende sobretudo dos quimiorreceptores periféricos. Quando a PaCO₂ permanece elevada por vários dias, como em doenças pulmonares crônicas, a concentração de HCO₃⁻ no LCS aumenta gradualmente e tampona o excesso de H⁺. O pH do LCS volta ao normal, e o estímulo dos quimiorreceptores centrais diminui, mesmo com o CO₂ ainda alto. Nesse animal, a hipóxia passa a ter um papel maior na manutenção da ventilação. Os quimiorreceptores centrais não respondem à PO₂. Isso não se deve a alguma dificuldade do O₂ em chegar ao encéfalo, já que ele atravessa a barreira hematoencefálica com facilidade, mas ao fato de que essas células simplesmente não são sensíveis ao O₂. Pelo contrário, a hipóxia intensa deprime diretamente os neurônios do tronco encefálico. Toda a resposta ventilatória à falta de O₂ depende, portanto, dos quimiorreceptores periféricos.

Quimiorreceptores periféricos (O₂). Os corpos carotídeos e os corpos aórticos contêm quimiorreceptores que respondem rapidamente a mudanças na composição do sangue arterial. Os corpos carotídeos ficam junto à bifurcação da artéria carótida comum e enviam seus sinais pelo nervo glossofaríngeo (IX par craniano). Os corpos aórticos ficam junto ao arco da aorta e enviam seus sinais pelo nervo vago (X par craniano). Na maioria das espécies, os corpos carotídeos são responsáveis pela maior parte da resposta. Os corpos carotídeos são pequenas estruturas com um dos maiores fluxos sanguíneos do organismo em relação ao seu peso. Por receberem tanto sangue e consumirem pouco O₂, o sangue que passa por eles praticamente não perde O₂, e suas células “enxergam” a PO₂ do sangue arterial. As células sensoriais são as células glômicas (tipo I), que, quando a PO₂ cai, liberam neurotransmissores que excitam as terminações nervosas aferentes. Sua principal função, portanto, é detectar reduções na PaO₂ (hipoxemia). A ventilação aumenta significativamente apenas quando a PaO₂ cai abaixo de cerca de 60 mmHg. Esse limiar coincide com o ponto em que a curva de dissociação da hemoglobina deixa a parte plana: acima dele, a saturação se mantém alta mesmo com quedas da PO₂, e não há necessidade de alarme. Os quimiorreceptores periféricos respondem à PaO₂, isto é, ao O₂ dissolvido, e não ao conteúdo total de O₂ do sangue. Na anemia e na intoxicação por monóxido de carbono, vistas no tópico de transporte de gases, a PaO₂ é normal, embora a quantidade de O₂ transportada esteja reduzida. Por isso, nessas situações, os quimiorreceptores não são estimulados e a ventilação em repouso pode permanecer normal, mesmo com os tecidos recebendo O₂ insuficiente.

Também são sensíveis a aumentos de PCO₂ e de H⁺ no sangue. Sua resposta ao CO₂ é menor que a dos quimiorreceptores centrais, mas é mais rápida. Sua resposta ao H⁺ de origem metabólica é a principal responsável pela hiperventilação que acompanha as acidoses metabólicas, na qual o animal elimina CO₂ para compensar a queda do pH.

Esses receptores são, portanto, o sistema de alarme rápido que reforça a ventilação quando o aporte de oxigênio se torna insuficiente.

Interação entre os estímulos. Os estímulos químicos não atuam de forma isolada, mas se potencializam. Na hipóxia, a resposta ventilatória ao CO₂ é maior do que seria normalmente, e na hipercapnia a resposta à hipóxia também se intensifica. Na asfixia, em que a PaO₂ cai e a PaCO₂ sobe ao mesmo tempo, o estímulo respiratório é muito mais forte do que a soma dos efeitos isolados. Por outro lado, quando a hipóxia leva o animal a hiperventilar, o CO₂ é eliminado em excesso e a PaCO₂ cai. Essa queda reduz o estímulo dos quimiorreceptores centrais e freia parcialmente a resposta à hipóxia.

Reflexos e influências adicionais. Além dos mecanismos químicos, outros reflexos e influências contribuem para a modulação da respiração. Os pulmões e as vias aéreas possuem três tipos principais de receptores, cujos sinais seguem pelo nervo vago (X par craniano) até o tronco encefálico.

Reflexo de Hering-Breuer. Receptores de estiramento de adaptação lenta, situados no músculo liso das vias aéreas, são ativados à medida que os pulmões se insuflam. Os impulsos enviados pelo nervo vago inibem os neurônios inspiratórios, encerrando a inspiração e evitando a distensão excessiva dos pulmões. A importância desse reflexo varia entre as espécies. No homem adulto ele só atua com volumes correntes grandes, mas em muitas espécies de mamíferos e nos neonatos ele participa da respiração normal, ajudando a definir o volume corrente e a frequência. A secção dos vagos, nesses animais, torna a respiração mais lenta e profunda.

Receptores de irritação. Situados entre as células do epitélio das vias aéreas, adaptam-se rapidamente e são estimulados por poeira, gases irritantes, fumaça e ar frio. Desencadeiam a tosse, a broncoconstrição reflexa e o aumento da secreção de muco, já descritos no tópico de mecanismos de defesa. Também são responsáveis pelos suspiros, inspirações profundas que ocorrem periodicamente e reabrem alvéolos que tenderam a colapsar.

Receptores justacapilares (J). Situados nas paredes alveolares, próximos aos capilares, são estimulados pelo aumento do líquido no interstício pulmonar, como no edema e na congestão pulmonar, e por algumas substâncias inflamatórias. Provocam respiração rápida e superficial e contribuem para a sensação de dificuldade respiratória. Em parte, explicam a taquipneia de animais com insuficiência cardíaca esquerda e edema pulmonar, mesmo antes de a PaO₂ cair.

Controle voluntário e comportamental. O córtex cerebral pode, temporariamente, sobrepor-se ao controle automático, permitindo atos como prender a respiração e vocalizar. Nos animais, esse controle aparece na vocalização, no farejar, em que o cão faz inspirações curtas e rápidas que levam o ar até o epitélio olfatório, e na apneia durante o mergulho em espécies aquáticas. O sistema límbico e o hipotálamo também alteram a respiração em situações de dor, medo e excitação, o que deve ser lembrado ao avaliar a frequência respiratória de um animal estressado no exame clínico. O controle voluntário, porém, tem limites: quando a PaCO₂ sobe o suficiente, o estímulo químico supera a vontade e a respiração recomeça.

Barorreceptores. Localizados nos seios carotídeos e no arco aórtico, respondem a mudanças na pressão arterial. Quando a pressão aumenta, há inibição reflexa do centro inspiratório, o que reduz a ventilação. Quando a pressão cai muito, como numa hemorragia, a ventilação aumenta. É um ajuste secundário, mas funcionalmente importante.

Outros receptores. Receptores nos músculos e articulações, estimulados pelo movimento dos membros, e receptores de temperatura e dor na pele também estimulam a respiração. Um animal que recebe um estímulo doloroso ou um jato de água fria geralmente faz uma inspiração profunda e súbita, o que tem aplicação prática na reanimação de recém-nascidos, descrita adiante.

A regulação em situações integradas

Exercício. Durante o exercício moderado, a ventilação aumenta na mesma proporção que a produção de CO₂, de modo que a PaCO₂ e a PaO₂ se mantêm praticamente normais. Isso mostra que o aumento da ventilação não é causado principalmente por alterações químicas no sangue. A ventilação sobe logo no início do exercício, antes que o sangue tenha tempo de mudar, comandada por sinais do córtex motor e dos receptores dos músculos e articulações em movimento. Os quimiorreceptores fazem o ajuste fino. No exercício intenso, o ácido lático produzido pelos músculos estimula os quimiorreceptores periféricos e a ventilação passa a crescer mais que a produção de CO₂. No equino em galope, como visto na mecânica respiratória, a respiração fica presa ao ritmo da passada, e o controle químico tem pouca margem para aumentar a ventilação.

Termorregulação e arfar. Em espécies que perdem calor pela respiração, como o cão, o gato, os ovinos e as aves, o hipotálamo pode aumentar a frequência respiratória independentemente das necessidades de troca gasosa. O arfar é um caso em que o controle térmico se sobrepõe ao químico. Como visto na mecânica respiratória, o volume corrente pequeno faz com que a ventilação do espaço morto aumente muito mais que a alveolar, preservando a PaCO₂. Quando o calor é intenso e prolongado e o arfar se torna mais profundo, o conflito entre as duas funções aparece na forma de alcalose respiratória.

Altitude. Em grandes altitudes, a PO₂ do ar é baixa e a PaO₂ cai. Os quimiorreceptores periféricos estimulam a ventilação, mas a hiperventilação elimina CO₂, e a queda da PaCO₂ e o aumento do pH freiam essa resposta nos primeiros dias. Ao longo de alguns dias, os rins eliminam bicarbonato e o bicarbonato do LCS também diminui, corrigindo o pH. O freio é removido e a ventilação aumenta progressivamente. Esse processo, junto com o aumento da produção de eritrócitos e de 2,3-DPG, faz parte da aclimatação.

Anestesia. A maioria dos anestésicos gerais e dos opioides deprime a sensibilidade dos quimiorreceptores centrais ao CO₂. O animal anestesiado passa a ventilar menos do que precisa, e a PaCO₂ sobe, num quadro de hipoventilação. Nos grandes animais, essa depressão se soma aos efeitos do decúbito sobre a ventilação e a perfusão, descritos no tópico de trocas gasosas, e por isso a ventilação mecânica é frequentemente necessária na anestesia de equinos. Esses fármacos também reduzem a resposta à hipóxia e deprimem os reflexos protetores das vias aéreas.

O recém-nascido. Durante a vida fetal, a troca gasosa ocorre na placenta, os pulmões estão cheios de líquido e os movimentos respiratórios são apenas episódicos. No parto, a interrupção da circulação umbilical provoca queda da PaO₂ e aumento da PaCO₂, que estimulam os quimiorreceptores. Ao mesmo tempo, o frio do ambiente e os estímulos táteis do nascimento e da lambedura materna estimulam a respiração. A primeira inspiração exige uma pressão elevada para vencer a tensão superficial e abrir os alvéolos, e o surfactante é decisivo nesse momento. Na assistência ao parto, esses mesmos mecanismos são usados para estimular neonatos que não respiram espontaneamente: fricção vigorosa do corpo com palha ou toalha, estímulo da mucosa nasal e, em bezerros, água fria derramada sobre a cabeça ou no ouvido.