Meio interno

O funcionamento de um organismo depende da capacidade de suas células manterem condições relativamente estáveis para realizar suas atividades. Cada célula precisa receber nutrientes, água, gases e outras substâncias necessárias ao metabolismo e, ao mesmo tempo, precisa eliminar produtos resultantes de sua atividade. Na maioria das células, essas trocas não acontecem diretamente com o ambiente externo. Elas acontecem por intermédio dos líquidos que ocupam o interior do organismo e que estabelecem uma interface entre as células e o ambiente externo.

O que denominamos, então, meio interno é o ambiente extracelular que circunda as células e no qual ocorrem as trocas necessárias à manutenção da vida celular. Por isso, sua composição precisa ser continuamente regulada, contribuindo para a manutenção da homeostase. Nesse ambiente, uma série de solutos, como glicose, aminoácidos, oxigênio, hormônios etc., está dispersa em água, que é o principal solvente das soluções fisiológicas. O compartimento extracelular está em constante troca com os demais compartimentos líquidos do organismo.

Para compreender os diferentes mecanismos pelos quais o organismo mantém a relativa constância desse ambiente, é necessário entender os compartimentos líquidos do corpo, as propriedades das barreiras que os separam e como essas propriedades determinam a composição diferencial desses ambientes.

Os compartimentos líquidos do organismo

A água corporal encontra-se distribuída em diferentes compartimentos. A primeira grande divisão é entre o líquido intracelular, localizado no interior das células, e o líquido extracelular, localizado fora delas. Este compartimento (o extracelular) pode ser subdividido em líquido intersticial e líquido intravascular (o plasma). Uma terceira subdivisão pode ser considerada: o líquido transcelular.

O líquido intracelular constitui o ambiente químico no qual ocorrem as reações metabólicas das células. Sua composição é diferente daquela encontrada fora das células, e essa diferença é essencial para o funcionamento celular. Concentrações distintas de íons e outras substâncias entre o interior e o exterior das células estão na base de fenômenos como o potencial de membrana, a excitabilidade celular, o transporte de substâncias e a sinalização.

O líquido extracelular, por sua vez, constitui o ambiente no qual as células estão inseridas. Dentro dele, o plasma corresponde à porção líquida do sangue e está contido no compartimento intravascular. O líquido intersticial ocupa os espaços existentes entre as células dos tecidos. O líquido transcelular representa uma categoria de líquidos localizada em espaços delimitados por epitélios especializados (como o líquor, o líquido sinovial, a urina nas vias urinárias, etc.).

Esses compartimentos são dinâmicos e mantêm um intenso processo de troca.

O interstício

Quando observamos uma preparação histológica, frequentemente pensamos primeiro nas células e nas estruturas que conseguimos identificar com maior facilidade, como proteínas da matriz extracelular de um tecido conjuntivo. Entretanto, entre essas células existe um espaço que não deve ser entendido simplesmente como um “vazio”. Esse espaço é ocupado pelo líquido intersticial e posiciona-se entre as células e os vasos sanguíneos. É por meio dele que ocorre grande parte das trocas de substâncias entre o sangue e os tecidos.

O interstício varia consideravelmente entre os diferentes tipos de tecido, refletindo, claro, suas características estruturais e sua função específica. Nos tecidos epiteliais, as células são fortemente justapostas e há pouca matriz extracelular; assim, o espaço intersticial é extremamente estreito e limitado aos pequenos espaços existentes entre as células. O tecido conjuntivo frouxo, por sua vez, apresenta uma matriz extracelular abundante, constituída por substância fundamental e fibras proteicas, como o colágeno, mas sua organização deixa espaços relativamente amplos para a circulação do líquido intersticial. Já no tecido ósseo, a matriz extracelular é rígida e altamente mineralizada, o que restringe a difusão através dela. Os osteócitos, entretanto, ocupam lacunas e mantêm seus prolongamentos celulares em canalículos que conectam essas lacunas, formando um sistema pelo qual o líquido intersticial estabelece contato com as células. Entretanto, uma característica é comum a todos esses tecidos: o que separa o líquido intracelular do líquido intersticial é a membrana celular.

Plasma e líquido intersticial

O plasma e o líquido intersticial pertencem ao compartimento extracelular e estão separados principalmente pela parede dos vasos sanguíneos, notadamente dos capilares, que são o segmento do sistema circulatório especializado em trocas.

Os capilares são revestidos por uma camada de células endoteliais muito achatadas (ou pavimentosas, com 0,2 a 1 μm de espessura), apoiadas sobre uma membrana basal. Ou seja, o que separa o plasma sanguíneo do líquido intersticial é uma camada de células. Na maioria dos órgãos e tecidos, as células endoteliais apresentam junções que delimitam pequenas fendas intercelulares e outras vias de passagem que permitem a passagem de determinados solutos entre os dois compartimentos. Em geral, proteínas, lipoproteínas e células são retidas no compartimento intravascular. Como consequência, a composição do líquido intersticial se aproxima daquela do plasma em relação a diversas substâncias pequenas, embora não seja idêntica. As causas e as consequências disso discutiremos adiante.

A membrana celular como a “divisória” entre os compartimentos intracelular e extracelular

Se os líquidos corporais possuem composições diferentes, é necessário que existam mecanismos capazes de manter essas diferenças. A membrana celular exerce papel central nesse processo. Ela estabelece uma fronteira entre o líquido extracelular e o líquido intracelular e suas propriedades funcionais são a base que determina a composição diferencial entre os compartimentos.

Tais propriedades estão diretamente relacionadas à organização molecular da membrana, que inclui, dentre outros componentes, uma bicamada lipídica e inúmeras proteínas nela inseridas. 

A natureza química das substâncias ajuda a determinar como elas atravessam a membrana. Gases como oxigênio e dióxido de carbono e moléculas hidrofóbicas, como hormônios esteroides, podem atravessar a bicamada lipídica com relativa facilidade. A água também pode atravessar a membrana, embora sua movimentação esteja sujeita às propriedades da membrana e à presença de vias especializadas. Moléculas polares grandes, como a glicose, e íons, por sua vez, dependem de proteínas de membrana para realizar seu transporte em condições fisiológicas.

Essa seletividade é indispensável para a manutenção das diferenças entre o meio intracelular e o meio extracelular. Se todas as substâncias pudessem atravessar livremente a membrana, os gradientes de concentração seriam progressivamente dissipados e a célula perderia uma das condições fundamentais para a manutenção de sua organização interna.

Proteínas de membrana e transporte

As proteínas de membrana participam de diferentes formas de transporte. Algumas funcionam como canais, formando vias pelas quais determinadas substâncias podem atravessar a membrana. Outras atuam como proteínas carreadoras, ligando-se à substância transportada e modificando sua conformação para transferi-la de um lado para o outro.

Os canais podem apresentar diferentes mecanismos de controle. Existem canais que permanecem abertos, canais controlados por ligantes, canais controlados por fosforilação, canais controlados por voltagem e canais sensíveis à pressão ou distensão.

Essa diversidade é particularmente importante para as células excitáveis, mas também ilustra um princípio geral da fisiologia: o transporte através da membrana é regulado. A célula consegue modificar a atividade desses mecanismos de acordo com as condições internas e externas.

As proteínas carreadoras apresentam outra característica importante. Como dependem da ligação com a substância que será transportada, podem apresentar especificidade, competição e saturação. 

Na difusão simples, a taxa de transporte aumenta de acordo com o gradiente; no transporte mediado por proteínas, a taxa aumenta inicialmente, mas tende a atingir um limite quando as proteínas transportadoras disponíveis estão ocupadas.

Difusão

Uma das ideias fundamentais para compreender o meio interno é que as partículas apresentam movimento contínuo. Quando existe uma diferença de concentração entre dois ambientes e existe uma via que permite a passagem da substância, há tendência para o movimento líquido da região de maior concentração para a região de menor concentração. Esse processo é denominado difusão.

A difusão simples não exige gasto direto de energia metabólica pela célula. O movimento ocorre como consequência das propriedades físicas do sistema e do gradiente existente. A velocidade com que uma substância se difunde depende de diversos fatores. Entre eles estão o tamanho da molécula, a viscosidade da solução, a espessura da barreira, a área disponível para difusão e a diferença de concentração entre os dois lados. Assim, uma molécula pequena tende a atravessar determinado meio com maior facilidade do que uma molécula maior, e uma barreira mais fina favorece a passagem em comparação com uma barreira mais espessa. Da mesma maneira, quanto maior for a diferença de concentração, maior será a tendência para o movimento líquido da substância.

É importante compreender que difusão não significa que todas as moléculas necessariamente se deslocarão em uma única direção. As moléculas continuam apresentando movimento em ambas as direções. O que existe é um movimento líquido favorecido pelo gradiente.

Difusão de eletrólitos e gradiente eletroquímico

Quando tratamos de substâncias eletricamente neutras, a diferença de concentração é suficiente para descrever a tendência de difusão. O mesmo não acontece com os íons.

Um íon possui carga elétrica. Portanto, seu movimento através de uma membrana depende não apenas da diferença de concentração entre os dois lados, mas também da diferença de potencial elétrico existente entre esses lados.

É por isso que, para os eletrólitos, devemos considerar o gradiente eletroquímico. Ele resulta da combinação entre o componente químico, relacionado à diferença de concentração, e o componente elétrico, relacionado à distribuição de cargas.

Uma substância pode, portanto, apresentar uma tendência de movimento determinada pela concentração e outra determinada pelo campo elétrico. O movimento efetivo dependerá da resultante desses dois componentes.

Essa ideia é fundamental para compreender a fisiologia celular, especialmente a fisiologia das células excitáveis. A distribuição desigual de íons entre os compartimentos intracelular e extracelular não é apenas uma diferença química: ela participa da geração e manutenção das propriedades elétricas das células.

Difusão facilitada

Nem toda substância que se desloca a favor de seu gradiente consegue atravessar diretamente a bicamada lipídica. Algumas necessitam de proteínas de membrana que facilitem sua passagem.

A difusão facilitada é um transporte mediado por proteína que ocorre a favor do gradiente eletroquímico. Assim como a difusão simples, não representa transporte ativo da substância contra seu gradiente. A diferença está na existência de uma proteína que fornece a via necessária para a passagem.

Como depende de proteínas transportadoras, a difusão facilitada apresenta propriedades que não caracterizam a difusão simples. Entre elas estão a saturação, a estereoespecificidade e a competição.

A saturação ocorre porque existe um número limitado de proteínas transportadoras disponíveis. Quando todas estão ocupadas, aumentar ainda mais a concentração da substância não produzirá aumento proporcional da velocidade de transporte.

A estereoespecificidade significa que a proteína transportadora reconhece determinadas características estruturais da molécula. A competição ocorre quando moléculas semelhantes utilizam a mesma proteína transportadora e, portanto, podem interferir umas nas outras.

Transporte ativo

A difusão permite que substâncias se movimentem a favor de seus gradientes. Entretanto, a manutenção da vida frequentemente exige que determinadas substâncias sejam acumuladas em um compartimento mesmo quando isso significa transportá-las contra seu gradiente. Nesse caso, o movimento não pode ser explicado apenas pela difusão. É necessário fornecer energia ao sistema.

O transporte ativo é caracterizado pelo deslocamento de uma substância contra seu gradiente eletroquímico com utilização de energia.

No transporte ativo primário, a energia é utilizada diretamente pelo mecanismo transportador. No transporte ativo secundário, a energia utilizada para transportar uma substância contra seu gradiente está associada à energia armazenada em outro gradiente previamente estabelecido.

O transporte secundário pode ocorrer por cotransporte ou simporte, quando duas substâncias se deslocam na mesma direção, ou por contratransporte ou antiporte, quando são transportadas em direções opostas.

A distinção entre esses mecanismos é essencial porque a célula depende constantemente de gradientes que não são espontaneamente mantidos. A manutenção desses gradientes exige atividade metabólica e controle das proteínas responsáveis pelo transporte.

Osmose

Quando discutimos o movimento de substâncias entre compartimentos, não podemos considerar apenas os solutos. A água também se movimenta, e seu comportamento é particularmente importante para a fisiologia dos líquidos corporais.

A osmose corresponde ao movimento da água através de uma membrana semipermeável em resposta às diferenças na concentração efetiva de solutos entre os compartimentos.

Por isso, é importante distinguir soluto de solvente. O solvente é o componente no qual outras substâncias estão dissolvidas; nos líquidos corporais, o principal solvente é a água. Os solutos são as substâncias dissolvidas nesse meio.

A diferença entre difusão e osmose pode ser pensada, portanto, a partir do que está efetivamente se deslocando. Na difusão, discutimos o movimento de partículas de soluto ou outras moléculas. Na osmose, o movimento considerado é o da água em resposta às condições de solutos dos dois lados da membrana.

A importância da osmose para o meio interno é enorme. Alterações na composição dos líquidos extracelulares podem modificar o movimento de água para dentro ou para fora das células. Como consequência, alterações relativamente pequenas na concentração de determinados solutos podem produzir mudanças importantes no volume celular.

Composição diferencial dos compartimentos líquidos do corpo

Uma pergunta central para compreender o meio interno é: se os líquidos corporais estão continuamente trocando substâncias, por que suas composições não se tornam iguais?

A resposta está na existência de barreiras seletivas, mecanismos de transporte e diferenças na permeabilidade. A membrana celular, por exemplo, permite a passagem de algumas substâncias e restringe outras. Além disso, proteínas transportadoras podem retirar determinadas substâncias de um compartimento ou concentrá-las nele.

A composição dos compartimentos também está relacionada às características das próprias substâncias. Íons, moléculas neutras, proteínas e outras partículas não se comportam da mesma maneira diante das barreiras biológicas.

O sódio, por exemplo, encontra-se em concentração muito maior nos compartimentos extracelulares do que no intracelular, enquanto o potássio apresenta o padrão inverso. O cloreto é mais abundante no meio extracelular, enquanto fosfatos e proteínas apresentam maior importância relativa no meio intracelular.

Essas diferenças não são acidentais. Elas resultam da interação entre permeabilidade das membranas, transporte ativo, distribuição das cargas e composição dos diferentes compartimentos.

Proteínas e o equilíbrio de Gibbs-Donnan

As proteínas presentes nos líquidos corporais merecem atenção especial porque muitas delas possuem carga elétrica e, em determinadas condições, não atravessam livremente as membranas que separam os compartimentos.

A presença de íons que podem se movimentar livremente em torno de cargas que permanecem confinadas produz uma distribuição desigual desses íons. Esse fenômeno está relacionado ao equilíbrio de Gibbs-Donnan.

O líquido intersticial pode ser compreendido, em termos gerais, como um ultrafiltrado do plasma, embora não seja simplesmente uma cópia dele. A presença de proteínas no plasma e sua distribuição diferencial contribuem para as diferenças iônicas entre os compartimentos.

O princípio pode ser compreendido a partir de uma situação simples. Imagine dois compartimentos separados por uma membrana permeável a determinados íons, mas não a uma proteína carregada. A proteína ficará restrita ao compartimento em que se encontra. Os íons que conseguem atravessar a membrana, por sua vez, se redistribuirão sob a influência das forças químicas e elétricas produzidas por essa distribuição de cargas.

O resultado não é necessariamente uma igualdade absoluta das concentrações dos íons nos dois lados. O sistema tende a uma condição de equilíbrio na qual os movimentos resultantes das forças químicas e elétricas se compensam.

Esse conceito é particularmente importante porque demonstra que a composição dos líquidos corporais não depende apenas de diferenças de concentração. A presença de partículas carregadas e a impossibilidade de algumas delas atravessarem determinadas barreiras introduzem um componente elétrico no problema.

Eletroneutralidade dos compartimentos

Embora os compartimentos líquidos apresentem diferenças marcantes na distribuição de cada íon, eles não acumulam indefinidamente cargas positivas ou negativas livres. Em condições fisiológicas, cada compartimento mantém, em termos macroscópicos, uma condição próxima da eletroneutralidade. Isso significa que a quantidade total de cargas positivas e negativas permanece aproximadamente equilibrada.

A eletroneutralidade não significa que todos os íons estejam distribuídos igualmente. Pelo contrário, é perfeitamente possível que um compartimento apresente muito mais sódio do que potássio e outro apresente o padrão inverso, desde que a distribuição global das cargas seja compatível com a neutralidade elétrica.

No meio extracelular, sódio e cloreto constituem grande parte das cargas, acompanhados por bicarbonato, enquanto no meio intracelular o potássio e os fosfatos, além das proteínas, possuem grande importância. Essa organização é uma das bases para compreender como uma célula consegue manter simultaneamente diferenças de concentração e diferenças elétricas através de sua membrana.

O meio interno como um sistema dinâmico

Ao estudar os compartimentos líquidos, é tentador imaginá-los como estruturas estáticas: o plasma de um lado, o interstício de outro e o líquido intracelular dentro das células. A fisiologia, entretanto, exige uma visão diferente.

O meio interno é um sistema dinâmico.

Moléculas estão continuamente sendo transportadas, consumidas, produzidas e eliminadas. Água se movimenta entre compartimentos. Íons atravessam membranas. Nutrientes passam do sangue para os tecidos. Produtos do metabolismo fazem o caminho inverso. Proteínas e outras macromoléculas permanecem mais restritas a determinados compartimentos. Ao mesmo tempo, mecanismos de transporte ativo trabalham continuamente para preservar diferenças que tendem a ser dissipadas pelos processos espontâneos de difusão.

A estabilidade do meio interno, portanto, não é consequência da ausência de movimento. É justamente o resultado de um organismo que mantém condições relativamente estáveis em meio a um fluxo contínuo de matéria e energia.

Essa perspectiva é fundamental para compreender a homeostase. Uma concentração plasmática de determinado íon, por exemplo, pode permanecer dentro de uma faixa relativamente estreita não porque o íon esteja parado, mas porque sua entrada, saída, distribuição e utilização são continuamente reguladas.